Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh hiện có 2 cơ sở chính:

• Cơ sở 1: 227 Nguyễn Văn Cừ, Phường 4, Quận 5, Thành phố Hồ Chí Minh.
• Cơ sở 2: Thủ Đức - Dĩ An[5].

Được đánh giá là một trong những Trường thực hiện tốt nhất công tác xây dựng, phát triển cơ sở vật chất phục vụ cho công tác đào tạo và NCKH, những năm qua, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh đã tập trung đầu tư xây dựng, sửa chữa các toà nhà C và nhà E thuộc cơ sở 227 Nguyễn Văn Cừ thay cho những nhà trệt cấp 4 trước đó. Gần đây nhất là toà nhà 11 tầng (Tòa nhà I) với trang thiết bị, phòng học và phòng thí nghiệm hiện đại cũng đã được đưa vào sử dụng, tạo nên một tổng thể mang tính đột phá làm thay đổi sâu sắc bộ mặt nhà trường.

Tại tòa nhà I của cơ sở Nguyễn Văn Cừ, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh đầu tư trang bị hệ thống thư viện được đánh giá là một trong những thư viện hàng đầu của cả nước hiện nay với gần 58.000 đầu sách. Tổng số đầu sách gắn với các ngành đào tạo có cấp bằng của nhà trường là gần 48.000 cuốn. Hệ thống thư viện điện tử (http://gralib.hcmus.edu.vn) của Trường đang phát triển nhanh và hoàn thiện hơn; liên thông với Thư viện Trung tâm của Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh và mạng thư viện Đại học Việt Nam.

Bên cạnh đó, cơ sở Thủ Đức - Dĩ An cũng liên tục được đầu tư nâng cấp, tôn tạo. Đặc biệt, năm 2009, Trường đã khánh thành Nhà điều hành cao 10 tầng lầu tại cơ sở 2 nhằm nâng cao chất lượng phục vụ công tác quản lý, giảng dạy của nhà trường và đáp ứng nhu cầu học tập, sinh hoạt của sinh viên. Tòa nhà được xây dựng trên diện tích 1.928 m², nằm trong khuôn viên rộng 34 ha với tổng vốn xây dựng gần 49 tỷ đồng (kinh phí từ nguồn vốn ngân sách nhà nước), hệ thống thiết bị phục vụ và bảo đảm an toàn cũng được đầu tư gần 21 tỷ đồng. Công trình gồm 62 phòng làm việc, phòng họp, phòng làm việc cho các giáo sư, chuyên gia, phòng chuyên đề, phòng mạng máy tính... cùng các trang thiết bị hiện đại khác.